Desenho, síntese e avaliação antiulcerogênica de um novo derivado tiazol-ureia e seus bioisosteros - Lócio, Lucas Linhares de (2022)
A úlcera gástrica é uma lesão no epitélio da mucosa, causada pela secreção excessiva de ácido clorídrico e da enzima pepsina no estômago acometendo cerca de 14% da população mundial. A fim de combate as úlceras estomacais com o mínimo de efeitos colaterais, esse trabalho visa sintetizar candidatos derivados da famotidina. Nesse sentido, foi utilizado a técnica de desenvolvimento de fármacos a partir grupos farmacofóricos com atividade antiulcerogênica estabelecida (tiazol e tioureia); bem como realizar modificações moleculares no composto protótipo MS01 baseada na árvore de decisão de Topliss. Após definir as estratégias de desenvolvimento; realizou-se a síntese através do método convencional de quatro compostos; as caracterizações físico-químicas e elucidação estrutural utilizando espectroscopia de infravermelho, ressonância magnética nuclear de carbono e hidrogênio foram utilizadas para identificar os possíveis compostos. As análises espectroscópicas além de permitirem a elucidação estrutural, também sugeriram que os compostos apresentam comportamento de tautomeria na ureia. Em seguida, avaliou-se a toxicidade aguda in vivo do composto protótipo MS01 na dose 2000 mg/kg, os resultados que o composto não interferiu na saúde dos animais. Também foi realizado as principais predições farmacocinéticas in silico, as quais corroboram com os estudos in vivo. Após a garantia da segurança, foi realizada a triagem farmacológica da atividade gastroprotetora in vivo com úlcera induzida por etanol, usando Lansoprazol 30 mg/Kg como controle positivo e testando quatro doses diferentes do composto protótipo MS01 (12,5 mg/Kg; 25 mg/Kg; 50 mg/Kg e 100 mg/Kg) para identificação da dose mais promissora. Os ensaios indicaram que o MS01 inibiu a formação úlcera na dose de 12,5 mg/Kg e teve atividade antiulcerogênica estatisticamente equivalente ao Lansoprazol na dose de 25 mg/Kg. O próximo passo foi determinar qual o possível mecanismo de ação dessa desse composto, por meio de ferramentas de docking molecular in silico, no qual verificou-se a interação com as principais vias antiulcerogênicas: bomba de prótons e receptor histaminérgico tipo 2. Os resultados in silico mostraram que os compostos sintetizados, podem atuar em ambas as vias, apresentando energia de ligação ΔG variando entre -6,79 e -7,46 paro o alvo bomba de prótons e entre -6,49 e -7,84 para o receptor histaminérgico. Portanto, foi possível nesse trabalho sintetizar e elucidar quatro compostos inéditos através de técnicas de infravermelho, ressonância magnética nuclear de carbono e hidrogênio, bem como estabelecer que o composto protótipo MS01 apresenta atividade gastroprotetora promissora em in vivo, possivelmente por bloquear a bomba de prótons e a via histaminérgica.