Planejamento e síntese de novos derivados N-fenilacrilamidas e N-acilidrazônico utilizando ferramentas da Química Medicinal, e suas avaliações como potenciais agentes anti-inflamatórios - Silva, Renata Joyce Diniz (2023)
A busca por novos fármacos anti-inflamatórios eficazes que possam ser utilizados como alternativa aos já existentes no mercado, tem sido motivada pelos diversos efeitos colaterais causados pelo uso contínuo desses medicamentos. Neste contexto, a procura por novas entidades químicas com potencial ação anti-inflamatória tem sido constate nos ambientes acadêmicos e indústria farmacêutica, principalmente aqueles que apresentam boa eficácia e seletividade, com baixa toxicidade e baixo custo de produção. Dentre essas novas entidades químicas destacamos os derivados N-acilidrazônicos e N-fenilacetamida que foram escolhidos por seus relatos em atividade anti-inflamatória. O objetivo desse estudo foi sintetizar, caracterizar e avaliar o perfil anti-inflamatório in sílico de novos derivados N-fenilacetamida e N-acilidrazônicos baseados em estruturas de protótipos promissores JMPR e AMZ-BZ utilizados por nosso grupo de pesquisa. Para isso, foram sintetizados novos derivados a partir desses protótipos por meio de reações de amidação, seguidos de condensação utilizando condições reacionais adequadas, depois avaliadas suas propriedades físico-químicas. A caracterização estrutural dos compostos obtidos: A-07DZ, B-17DZ, C-27DZ e D-37DZ foi realizada por técnicas espectroscópicas de infravermelho e ressonância magnética nuclear, as quais viabilizaram a constatação da elucidação estrutural dos compostos planejados. Foram utilizadas as técnicas de planejamento de fármacos baseado em fragmentos (FBDD) e descoberta de drogas baseado em estrutura (SBDD), assim como as ferramentas de simplificação molecular e bioisosterismo não clássico. Todas as metodologias são bem descritas na literatura e as rotas sintéticas já conhecidas por nosso laboratório de pesquisa. O que possibilitou a síntese dessas novas quatro moléculas. Os dockings mostraram que as moléculas planejadas são promissoras frente a inibição do processo inflamatório, mostrando-se com maior afinidade com os ligantes co-cristalizados nas enzimas óxido nítrico sintase, enzima diidroorotato desidrogenase, enzima Fosfodiesterase 4B e enzima Prostagladina E sintase, quando comparadas com os protótipos. Com destaque para a molécula B-17DZ, a qual foi indicada como um possível alvo promissor para o desenvolvimento de estudos envolvendo a avaliação de atividade anti-inflamatória (in vitro e in vivo) e teste de toxicidade in vitro, para prosseguimento de candidato a fármaco.