Mecanismos envolvidos na hiperalgesia mecânica induzida pelo fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) em camundongos e participação da IL-33 em modelo de doença de Kawasaki - Carvalho, Thacyana Teixeira de (2024)
Resumo: O fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) é a abordagem terapêutica atual para aumentar a contagem de neutrófilos periféricos pós-quimioterapia A dor é o efeito adverso mais relevante da terapia com G-CSF Contudo, os mecanismos envolvidos nesta hiperalgesia ainda não foram completamente elucidados Este estudo investigou a participação das citocinas TNF-a, IL-1ß e IL-1, do NF?B e da via Nrf2/HO-1 na hiperalgesia induzida pelo G-CSF em camundongos O G-CSF induziu significativa hiperalgesia mecânica nos camundongos que foi reduzida pelo tratamento com etanercepte, IL-1ra, talidomida, pentoxifilina e rutina, também reduzida em camundongos deficientes para o receptor do TNF- a (TNFRI) Camundongos deficientes na citocina IL-1 apresentaram maior hiperalgesia após estímulo com G-CSF Além disso, o tratamento com talidomida e pentoxifilina inibiu a produção de TNFa, IL-1ß e IL-1 induzido pelo G-CSF no tecido plantar; o tratamento com rutina inibiu a produção de TNFa e IL-1ß e aumentou a produção de IL-1 O G-CSF induziu a ativação de NF?B e reduziu a expressão do RNAm de Nrf2 O tratamento com rutina inibiu a ativação de NF?B e aumentou a expressão do RNAm de Nrf2 e HO-1 O tratamento combinado da morfina ou indometacina com talidomida, pentoxifilina ou rutina, em doses que são ineficazes per se, inibiu a hiperalgesia induzida pelo G-CSF E ainda, o tratamento com estas drogas não afetou a mobilização de neutrófilos para o sangue periférico induzido pelo G-CSF Os presentes resultados indicam que a dor induzida pelo G-CSF pode se dar por mediar a produção periférica de citocinas pró-nociceptivas, TNF-a e IL-1ß, e sub-regular a citocina anti-nociceptiva IL-1, ativando o fator de transcrição NF?B e inibindo o Nrf2 Além disso, o tratamento com drogas que inibem citocinas ou flavonoides, como a rutina, são abordagens promissoras para o tratamento da dor induzida pelo G-CSF sem interferir no efeito terapêutico de mobilização de neutrófilos para o sangue periférico A doença de Kawasaki (KD) é uma doença inflamatória multissistêmica que afeta crianças menores de 5 anos de idade e leva a formação de aneurismas nas artérias coronárias e aorta abdominal (AA), sendo a principal causa de vasculite em países desenvolvidos A IL-33 é uma citocina membro da família da IL-1 que foi demonstrada estar aumentada no soro de pacientes com KD mesmo após tratamento, porém não são conhecidos os mecanismos envolvidos na participação da IL-33 nesta doença Neste estudo, o papel da IL-33 no modelo de vasculite induzida pelo Extrato da Parede Celular de Lactobacillus casei (LCWE) foi avaliado em camundongos Foi demonstrado que o gene da il33 estava aumentado no coração e na AA dos camundongos estimulados com LCWE A neutralização da IL-33 com anticorpo anti-IL-33, reduziu a formação das lesões na artéria coronária e dos aneurismas na AA induzidos pelo LCWE A expressão de IL-33 estava aumentada na AA e as células produtoras desta citocina neste modelo não são os macrófagos Não houve diferença na produção e na expressão do receptor de IL-33 (ST2) no soro e na AA, respectivamente Os resultados obtidos neste estudo demonstraram que a IL-33 tem um papel importante no desenvolvimento das lesões induzidas pelo LCWE, no entanto, mais estudos são necessários para elucidar os mecanismos e células envolvidos neste processo