Avaliação dos efeitos da variante genética MTHFR 677c>T (rs1801133) sobre a suscetibilidade à esclerose múltipla, incapacidade por agravamento e progressão da doença - Ribeiro, Claudia Mara (2024)
Introdução: Vários mecanismos fisiopatológicos estão envolvidos na patogênese da esclerose múltipla (EM), entre eles a elevação dos níveis da homocisteína (Hcy). Variantes no gene MTHFR associadas ao aumento da Hcy são descritas; no entanto, os resultados são conflitantes sobre seu papel na fisiopatologia da EM. Objetivos: Realizar uma revisão da literatura sobre a relação entre a variante genética MTHFR 677C>T, níveis de Hcy, vitamina B12 e folato e sua associação com a suscetibilidade e fisiopatologia da EM; avaliar os efeitos da variante genética MTHFR 677C>T (rs1801133) sobre a suscetibilidade, incapacidade e progressão da doença. Métodos: Na revisão da literatura, utilizou-se as bases de dados PubMed/US National Library of Medicine/USA para a busca de artigos originais publicados no idioma Português e Inglês, no período de 1990 a 2023. Realizou-se, também, um estudo caso-controle em que foram avaliados 163 pacientes com EM e 226 indivíduos controles. O grau de incapacidade dos pacientes foi avaliado pela Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS) e a progressão da doença foi avaliada pela escala Multiple Sclerosis Severity Score (MSSS). A genotipagem da variante MTHFR 677C>T foi realizada pela reação em cadeia da polimerase em tempo real. Foram avaliados os valores plasmáticos de marcadores inflamatórios como a proteína C reativa (PCR), interleucina (IL)2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17, interferon (IFN)-?, fator de necrose tumoral (TNF)-a e seus receptores solúveis (sTNFR1 e sTNFR2) e marcadores metabólicos como homocisteína, folato, 25 hidroxivitamina D [25(OH)D] e adiponectina. Dois novos escores foram propostos: índice de atividade inflamatória (IAI) composto pelos valores de citocinas de macrófagos M1 (IL-6 e TNF-a) + citocinas Th1 (IL-2 e IFN-?) + citocinas Th17 (IL-6 e IL-17) e citocinas regulatórias Th2 +T regulatórias (IL-4 e IL-10) e TNF-a+sTNFR1+sTNFR2; índice de gravidade da EM composto por o diagnóstico da EM + EDSS + MSSS. Resultados: No artigo 1, foram selecionados 30 estudos que avaliaram a associação dos níveis de Hcy, folato e vitamina B12 entre os pacientes com EM e indivíduos saudáveis. Os principais resultados encontrados foram: 18 estudos descreveram valores elevados de Hcy em pacientes com EM comparados aos controles; em relação aos valores de folato, 3 estudos mostraram diminuição e 1 estudo mostrou aumento nos pacientes com EM comparados aos controles. Em relação aos valores de vitamina B12, 8 estudos os valores foram menores nos pacientes comparados aos controles. Quando avaliada a possível associação entre a variante genética MTHFR 677C>T e a EM, foram selecionados 11 estudos realizados em diferentes populações; 5 artigos mostraram associação e 6 apresentaram resultados discordantes. No artigo 2, os resultados mostraram que a variante genética MTHFR 677 C>T não foi associada com a suscetibilidade à EM, incapacidade por agravamento e progressão da incapacidade (p>0,05); 21,8% da variação da incapacidade foi explicada pela idade, IAI e PCR (todos positivamente associados); 54,4% da variação do índice de gravidade foi devido a idade, IAI, Hcy, folato e PCR (todos positivamente) e adiponectina, sexo masculino, índice de massa corporal variante MTHFR 677 C>T no modelo recessivo e 25(OH)D (todos negativamente). Em pacientes e controles, 16,6% da variação nos valores de Hcy foram explicados pelo genótipo em homozigose (TT) da variante do MTHFR, sexo masculino e idade (positivamente associados) e folato (negativamente associado). Conclusão: Pelo artigo 1 verificou-se que os valores de Hcy foram mais consistentemente elevados em pacientes com EM, enquanto os níveis de folato e vitamina B12 foram conflitantes. Em relação à associação entre a variante genética MTHFR 677C>T e EM em populações distintas, 5 estudos mostraram associação, enquanto 6 estudos mostraram resultados discordantes, portanto, há necessidade de mais estudos em outras populações. No artigo 2, os resultados mostraram que não houve associação entre os genótipos da variante 677 C>T do MTHFR e a EM, incapacidade por agravamento e progressão da doença; no entanto, o genótipo TT desta variante mostrou efeitos indiretos sobre a suscetibilidade à EM e agravamento da incapacidade, e estes efeitos seriam mediados pela Hcy