Efeito analgésico e anti-inflamatório do mediador lipídico pró-resolução 17(R)-Resolvina D1 nos modelos de artrite induzido por zimosan e cristais de urato monossódico em camundongos - Andrade, Ketlem Cristine (2021)
A artrite reumatoide (AR) é uma doença auto-imune progressiva que afeta as articulações induzindo inflamação em suas membranas sinoviais (sinovite), dor, rigidez, destruição das cartilagens, perda da funcionalidade e incapacidade física, com impacto direto na qualidade de vida e na sociabilidade dos pacientes afetados. Para permitir o estudo de parâmetros inflamatórios articulares semelhantes a AR em camundongos, utilizou-se um modelo experimental de administração intra-articular (i.a.) de zimosan, um polissacarídeo derivado da parede celular da levedura Saccharomyces cerevisiae. A artrite gotosa (AG) ou gota é caracterizada por intensa resposta inflamatória articular e dor severa, é ocasionada por aumento da produção e/ou baixa excreção de ácido úrico, com deposição de cristais de urato monossódico (MSU) nas articulações e espaços adjacentes. A administração i.a. de MSU é utilizada como modelo experimental para estudar mecanismos fisiopatológicos e novas terapias para o tratamento da artrite gotosa, visto que este modelo mimetiza os quadros de agudização da gota. Atualmente, as abordagens terapêuticas empregadas no tratamento das artrites apresentam baixa eficiência na redução da dor além de apresentarem inúmeros efeitos adversos. A 17(R)-Resolvina D1 (17(R)-RvD1) ou AT-RvD1, é um mediador lipídico pró-resolução gerado pelo metabolismo dos ácidos graxos poli-insaturados do ômega-3, o ácido docosahexaenóico (DHA) simultaneamente ao tratamento com aspirina. Este mediador possui propriedades anti-inflamatórias e analgésicas. Até o momento, há trabalhos demonstrando o potencial terapêutico dos mediadores lipídicos, no entanto, não existem estudos elucidando os possíveis efeitos da 17(R)-RvD1 no processo inflamatório induzido pelo zimosan e MSU, dessa forma, o presente estudo teve como objetivo avaliar o efeito analgésico e anti-inflamatório e mecanismos de ação do mediador nos dois modelos de artrite apresentados. Camundongos foram pré-tratados intra-peritonealmente (i.p.) com a 17(R)-RvD1 nas doses de 0,03; 0,3 e 3 ng/animal (an), 30 minutos (min) antes do estímulo i.a. de zimosan (100µg/10µL salina (sal)/an), para determinar a dose analgésica mais eficaz. Depois, foram avaliados os efeitos do tratamento sobre a hiperalgesia térmica, distribuição de peso entre as patas, recrutamento leucocitário, edema articular, análises histológicas e produção das citocinas IL-1ß, TNF-a, IL-6 e IL-10. Os resultados obtidos demonstraram que a dose de 3ng/an da 17(R)-RvD1 apresentou maior eficácia na redução da hiperalgesia mecânica e térmica, da distribuição de peso entre as patas, do recrutamento total e diferencial de leucócitos, do edema articular, e dos níveis das citocinas pró-inflamatórias IL-1ß, TNF-a, IL-6 e anti-inflamatória IL-10. No modelo de AG, os camundongos foram tratados com a17(R)-RvD1 (0,03; 0,3 ou 3 ng/an/i.p.) 30 min antes da injeção i.a. de MSU (100µg/10µL sal/an). Observou-se que a 17(R)-RvD1 na dose de 3 ng/an reduziu a hiperalgesia mecânica induzida por MSU de maneira dose-dependente, hiperalgesia térmica, o recrutamento leucocitário total e diferencial, edema articular, produção de citocinas pró-inflamatórias (TNF-a, IL-1ß e IL-6), estresse oxidativo [restabeleceu os níveis de GSH e reverteu peroxidação lipídica (TBARS)], ativação do fator de transcrição nuclear NF-?B, sem provocar danos renais (níveis séricos de ureia e creatinina), hepáticos (níveis séricos de aspartato aminotransferase [AST] e alanina aminotransferase [ALT]) ou gástricos (atividade da mieloperoxidase [MPO]). Desta forma, demonstrou-se que a 17(R)-RvD1 possui propriedades analgésica e anti-inflamatórias nos modelos artrite induzida por zimosan e na AG induzida por MSU, sugerindo que essa molécula possa ser uma possível candidata ao tratamento dessas doenças.