Resistência à insulina e hipertensão arterial em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico : avaliação da resposta imune Th1/Th2/Th17, do metabolismo de ferro, do óxido nítrico e do estresse oxidativo - Lozovoy, Marcell Alysson Batisti (2012)
Resumo: O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença autoimune multissistêmica caracterizada pelo envolvimento de vários órgãos e por altos títulos de anticorpos contra antígenos nucleares e citoplasmáticos O LES tem um forte componente inflamatório crônico e, conseqüentemente, ocorre aumento na produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e espécies reativas de nitrogênio (RNS) O estresse oxidativo pode contribuir para a disfunção das células imunes, a produção de autoantígeno e reatividade de autoanticorpos no LES Na doença autoimune, as proteínas modificadas oxidativamente podem gerar neoepitopos desencadeando a autoimunidade Inflamação crônica sistêmica e estresse oxidativo têm sido propostos ter um papel proeminente na patogênese da resistência à insulina (RI) Os pacientes com LES têm maior RI e maior prevalência de síndrome metabólica (SM) do que a população em geral No entanto, até a presente data, a RI e a prevalência de SM em pacientes com LES ativo e inativo não foram investigadas A hipertensão é um importante fator de risco para doença cardiovascular e renal e é altamente prevalente em mulheres com LES A hipertensão arterial resulta de fatores ambientais, genéticos, imunológicos e das interações entre esses fatores A importância dos rins no controle da pressão arterial e da patogênese da hipertensão é bem compreendida e estima-se que quase 5% dos pacientes com LES sejam afetadas pela glomerulonefrite, mesmo isto não sendo um prerequisito fundamental para desenvoler hipertensão No entanto, o LES é um fator de risco para a hipertensão arterial e pode ocorrer independentemente da presença de nefrite Tem sido sugerido que o processo inflamatório crônico e o predomínio da linhagem de citocinas de células T “helper” 1 (Th1) como interferon gama (IFN-?), fator de necrose tumoral alfa (TNF-a), entre outros sobre a linhagem de citocinas Th2 como a interleucina 4 (IL-4) e interleucina 1 (IL-1) podem contribuir para o aumento da pressão arterial Os níveis séricos de ferritina e ferro livre também tem sido implicados na patogênese de muitas condições, incluindo doenças autoimunes e resistência à insulina Ferritina elevada pode interferir com a extração hepática da insulina levando à hiperinsulinemia periférica e resistência à insulina O objetivo principal desta tese foi avaliar a freqüência de resistência à insulina e hipertensão e os possíveis fatores associados a estas situações em pacientes com LES sem insuficiência renal Os resultados obtidos foram apresentados e discutidos em 3 artigos científicos cujo delineamento, metodologia e resultados são descritos a seguir Artigo 1: Os objetivos deste estudo foram verificar a prevalência de resistência à insulina e síndrome metabólica em pacientes brasileiros com LES e analisar se a atividade da doença interfere com as condições acima mencionadas O estudo incluiu 13 controles e 74 pacientes com LES Pacientes com LES foram divididos em doença ativa (36 pacientes) e doença nãoativa (38 pacientes) A prevalência de resistência à insulina, avaliada por HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment - Insulin Resistance) foi verificada em 38 (51,35%) pacientes com LES e 38 (29,23%) no grupo controle (p = ,17, OR: 2,556, IC 95%: 1,413- 4,621), enquanto a prevalência de síndrome metabólica, avaliada pelo ATP-III (Adult Treatment Panel III) foi observada em 25 (33,78%) em pacientes com LES e 17 (13,8%) no grupo controle (p <,1, OR = 4,644, IC 95%: 2,644-9,625) A resistência à insulina foi verificada em 23 (63,89%) pacientes com LES ativo e em 15 (39,47%) de pacientes com LES inativo (OR: 2,781, IC 95%: 1,568-4,932, p = ,4), enquanto que 15 (41,67%) pacientes com LES ativo preencheram os critérios para síndrome metabólica em comparação com 1 (26,32%) com LES inativo (OR: 2,61, IC 95%: 1,133-3,748, p = ,169) O índice de massa corporal e a corticoterapia foram significativamente superiores no grupo LES ativo Este estudo reforça o maior risco de desenvolver resistência à insulina e síndrome metabólica em pacientes com LES, especialmente naqueles com doença ativa, e apóia o papel da resistência à insulina e uso de corticosteróides como as principais ligações entre a atividade da doença e síndrome metabólica Artigo 2: Os objetivos deste estudo foram investigar diversos fatores, que influenciam a hipertensão em pacientes com LES ativo (AT) e não-ativo (NAT) sem comprometimento renal Foram selecionados 12 indivíduos saudáveis (grupo controle), 7 pacientes com LES NAT e 53 LES AT Pacientes com LES AT tiveram maior probabilidade de apresentar hipertensão quando comparados aos controles (p < ,1, OR: 4,11, IC 95%: 2,22-7,58) e também quando comparado com pacientes com LES NAT (p = ,16, OR: 2,51 IC 95%: 1,48-4,473) As citocinas plasmáticas foram avaliadas por metodologia de ELISA (Enzyme- Linked Immunosorbent Assay) Pacientes com LES apresentaram menores níveis plasmáticos de TNF-a e IL-4 (p < ,5 e < ,1, respectivamente) e níveis significativamente superiores de interleucina 6 (IL-6), IL-1, interleucina 17 (IL-17), e IFN-? (p < ,1, < ,1, < ,1 e < ,5, respectivamente) quando comparados ao grupo controle Pacientes com LES apresentaram maior relação IFN-?/IL-4 (p < ,1) que o grupo controle, enquanto que em pacientes com LES AT apresentaram maior relação IL-12/IL-4 (p < ,5) do que controles e pacientes com LES NAT Pacientes com LES AT e NAT apresentaram níveis mais elevados de hidroperóxidos (avaliados por Tert-butyl hydroperoxide-initiated chemiluminescence-CLLOOH) (P < ,5 e < ,1, respectivamente) do que os controles, enquanto os níveis de oxidação de proteínas séricas (avaliadas por Advanced Oxidation Protein Products-AOPP) foram significativamente maiores em pacientes com LES AT em relação ao grupo controle e também em relação aos pacientes com LES NAT (p < ,1 e < ,5, respectivamente) A capacidade antioxidante total corrigida pelos níveis séricos de ácido úrico (TRAP / UA) (avaliados por quimiluminescência) foi significativamente menor no grupo LES do que no grupo controle (p < ,1) Os níveis séricos de metabólitos de óxido nítrico (avaliados pela metodologia da reação de Griess) foram significativamente mais elevados em pacientes com LES em relação ao grupo controles (p < ,1) O presente estudo mostrou que pacientes com LES AT têm maior probabilidade de desenvolver hipertensão arterial do que indivíduos controles e pacientes com LES NAT Os principais fatores que influenciaram a maior freqüência de hipertensão arterial em pacientes com AT foram o aumento da relação Th1/Th2 proporção e do estresse oxidativo Artigo 3: Os objetivos deste estudo foram avaliar o estresse oxidativo e metabolismo do ferro em pacientes com LES com e sem resistência à insulina Este estudo incluiu 236 indivíduos (125 controles e 111 pacientes com LES) Os pacientes com LES foram subdivididos em dois grupos: com (n = 72) ou sem (n = 39) a resistência à insulina Pacientes com LES com resistência à insulina apresentaram maiores níveis de produtos avançados de oxidação protéica (p = ,3), aumento da atividade da gama-glutamil transferase (GGT) (p = ,1) e diminuição de agrupamentos sulfidrila de proteínas (p = ,2) e da capacidade antioxidante total corrigida pelos níveis de AU (p = ,4) quando comparado com pacientes com LES sem resistência à insulina No entanto, os pacientes com LES e resistência à insulina apresentaram menores níveis séricos de 8-isoprostanos (p = ,5) e de proteínas carbonílicas (p = ,4) quando comparado aos pacientes com LES sem resistência à insulina Os níveis séricos de ferritina foram significativamente maiores em pacientes com LES (p = ,6) quando comparados aos controles e pacientes com LES com resistência à insulina apresentaram maiores níveis de ferritina sérica (p = ,1) em comparação com pacientes com LES sem resistência à insulina Em pacientes com LES foi demonstrada uma correlação inversa entre a resistência à insulina e a capacidade antioxidante total (r = -,2724, p = ,8) e a ferritina sérica foi positivamente correlacionada com os produtos avançados de oxidação protéica (r = ,287, p = ,4) Este estudo demonstrou que a presença de resistência à insulina esteve diretamente associada ao aumento de estresse oxidativo em pacientes com LES e que o aumento de ferritina, o processo inflamatório e a hiperinsulinemia podem favorecer o desequilíbrio redox O presente estudo reforça a necessidade de avaliar o estresse oxidativo por meio de vários parâmetros