Associação das variantes genéticas rs5742909, rs231775 e rs3087243 de CTLA4 com a infecção pelo Papilomavírus Humano, no desenvolvimento de lesões intraepiteliais e no câncer cervical - Oliveira, Maylla Cardoso de (2024)
Resumo: O antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico (CTLA-4) é um receptor expresso na superfície de células T regulatórias (Tregs), T CD4+ e CD8+, sendo altamente expresso em Tregs e, quando ativo, regula negativamente a proliferação e ativação da própria célula T. Variantes de nucleotídeo único (SNVs) no gene que codifica o CTLA-4 podem levar à substituição de aminoácidos, alterar o splicing do mRNA e influenciar a expressão deste gene, afetando a resposta imunológica contra o Papilomavírus Humano (HPV) e o processo de malignização cervical. Diante do exposto, o objetivo desse trabalho consistiu em avaliar a associação dos alelos, genótipos e haplótipos das SNVs rs5742909 (-318 C>T), rs231775 (+49 A>G) e rs3087243 (+6230 G>A) de CTLA4 com a infecção pelo HPV, no desenvolvimento de lesões intraepiteliais escamosas e no câncer cervical em uma amostra de mulheres atendidas pelo serviço público de saúde do Paraná, Brasil. Foram coletadas amostras de sangue periférico e de secreção cervical para extração de DNA genômico, utilizado para genotipagem das variantes genéticas (Reação em Cadeia da Polimerase em Tempo Real) e caracterização da presença de HPV (PCR convencional). As combinações haplotípicas das SNVs de CLTA4 foram inferidas pelo software PHASE e as análises estatísticas foram realizadas no software SPSS Statistics, adotando-se nível de significância de p<0,05. O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Envolvendo Seres Humanos da Universidade Estadual de Londrina (CAAE 38937520.2.0000.5231). Foram incluídas 445 mulheres no estudo, agrupadas inicialmente de acordo com a presença (n=264) ou ausência (n=181) de infecção pelo HPV. O grupo com infecção pelo HPV foi subdividido de acordo com o grau de lesão: sem lesão (n=84), lesão intraepitelial escamosa de baixo grau (LIEBG) (n=19), lesão intraepitelial escamosa de alto grau (LIEAG) (n=56) e câncer cervical (n=105). Ao analisar a SNV rs5742909 (-318 C>T), pôde-se observar que mulheres com genótipo CT tiveram maior probabilidade de ter HPV do que aquelas com genótipo CC e mulheres portadoras do alelo T estavam mais suscetíveis ao desenvolvimento de HSIL e câncer cervical do que mulheres com o genótipo CC. Em relação a SNV rs3087243 (+6230 G>A), observou-se as mulheres portadores do alelo A tinham menor probabilidade de desenvolver LSIL do que mulheres com o genótipo GG. Não foi encontrada associação significativa relacionada a SNV rs231775 (+49 A>G). Na análise de haplótipos observou-se que mulheres heterozigotas para TAG tinham maior probabilidade de terem a infecção pelo HPV do que aquelas que possuíam outro haplótipo analisado. Além disso, as mulheres que eram homozigotas para TAG estavam mais suscetíveis a desenvolver LIEAG e malignização cervical do que aquelas que não eram portadoras do haplótipo TAG. Esse é o primeiro trabalho que avalia a associação das SNVs rs5742909 (-318 C>T), rs231775 (+49 A>G) e rs3087243 (+6230 G>A) de CTLA4 com a infecção pelo HPV, no desenvolvimento de lesões intraepiteliais e no câncer cervical em mulheres brasileiras, sendo importante para a caracterização genética dessas pacientes. Uma maior compreensão do papel das variantes genéticas de CTLA4 pode contribuir para o estabelecimento de novos biomarcadores e o desenho de tratamentos com alto nível de especificidade.