Polimorfismos dos genes TGFB1 e TGFBR2: relação com suscetibilidade e prognóstico da leucemia linfoide aguda na população infantojuvenil brasileira - Sakaguchi, Alberto Yoichi (2021)
A leucemia linfoide aguda (LLA) é uma neoplasia hematológica que apresenta maior incidência na faixa pediátrica e acomete o processo fisiológico da hematopoese, acumulando principalmente células precursoras das linhagens B e T não funcionais, denominadas de linfoblastos. Essas células perdem a capacidade de diferenciação celular e acometem o compartimento da medula óssea e/ou sangue periférico, comprometendo outras linhagens celulares. A etiologia específica da LLA permanece desconhecida, no entanto, algumas hipóteses sugerem o envolvimento do sistema imunológico na LLA. Uma das moléculas implicadas é a citocina fator de crescimento transformador beta (TGFß), a qual fisiologicamente apresenta um papel pleiotrópico, incluindo função reguladora da hematopoese. Dentro da família do TGFß, o TGFß1 é a isoforma mais abundante e, junto com os seus receptores (TGFßRI e TGFßRII), pode ativar uma cascata de sinalização seguida de expressão gênica em diferentes tipos de células alvo. Alguns estudos apontam para influências dos polimorfismos dos genes TGFB1 e TGFBR2 nas neoplasias hematológicas, inclusive LLA. Sendo assim, este trabalho visou avaliar as variantes genéticas do TGFB1 (rs1800468, G-800A; rs1800469, C-509T; rs1800470, C29T; rs1800471, G74C) e suas estruturas haplotípicas, e do TGFBR2 (rs3087465, G-875A) entre pacientes com LLA e crianças livres de neoplasia, suas associações com a suscetibilidade e o prognóstico dos pacientes com LLA, e correlacionar a presença das variantes com seus dados clínicopatológicos. Os resultados apontaram que o polimorfismo C29T em heterozigose apresentou um efeito protetor em comparação com homozigoto selvagem nos LLA geral e subtipo LLA de células B (LLA-B). Em contrapartida, o alelo T do C29T foi associado à suscetibilidade tanto para LLA geral quanto para LLA-B. Numa análise de correlação, o polimorfismo G74C apresentou uma correlação negativa com recaída para os LLA geral e subtipo LLA-B, e o haplótipo GTTG no modelo dominante correlacionou-se negativamente com óbito apenas para LLA geral. No entanto, os haplótipos GCTG no modelo recessivo e GCCG no modelo dominante correlacionaram-se positivamente com óbito e idade, respectivamente, para LLA geral. Na estratificação de risco, o polimorfismo C-509T no modelo dominante observou-se uma correlação negativa com óbito para LLA geral Alto Risco (AR), enquanto que, haplótipo GTTG no mesmo modelo correlacionou-se negativamente com óbito no mesmo grupo de risco. O haplótipo GCCG no modelo dominante correlacionou-se positivamente com recaída para LLA geral Baixo Risco (BR), e o haplótipo GCTG no modelo recessivo apresentou uma correlação positiva com óbito para LLA geral AR. Ainda, o haplótipo GCCG no modelo dominante correlacionou-se positivamente com recaída para LLA-B BR. Com relação ao polimorfismo rs3087465 (G-875A) do TGFBR2, os resultados apontaram uma associação com suscetibilidade para LLA geral e subtipo LLA-B. Ainda, o G-875A associou-se com suscetibilidade no grupo AR tanto para LLA geral quanto para LLA-B, aumentando a chance de recaída para estes subtipos. Num estudo de correlação, o G-875A apresentou uma correlação positiva com grupo de risco de recaída para os subtipos LLA geral e LLA-B. Além disso, o polimorfismo G-875A correlacionou-se positivamente com recaída nos modelos dominante e aditivo na LLA-T. É imprescindível que investigações adicionais com alvo nas vias de sinalização desta citocina e seu receptor sejam conduzidas a fim de elucidar sua influência na leucemogênese desta neoplasia. Desta forma, a citocina TGFß1 junto com um dos receptores (TGFßRII) podem servir como marcadores de prognóstico e de suscetibilidade da LLA na população infantojuvenil brasileira.