Avaliação das variantes do gene IL18 (rs360717 e rs187238) e de biomarcadores clínicos e laboratoriais como preditores de gravidade e mortalidade da COVID-19 - Mori, Mayara Tiemi Enokida (2021)
INTRODUÇÃO: A Coronavirus disease 2019 (COVID-19) é uma infecção aguda causada pelo novo coronavírus denominado Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), com mais de mais de 180 milhões de casos confirmados e aproximadamente quatro milhões de casos fatais registrados pelo mundo. A COVID-19 grave está ligada a uma resposta inflamatória excessiva, incluindo o nível elevado de citocinas pró-inflamatórias e biomarcadores inflamatórios sistêmicos como proteína C reativa, dímero-D, ferritina e relação neutrofílo/linfócito. A tempestade de citocinas é um dos principais agravantes observados na COVID-19 grave, levando à falência de múltiplos órgãos ou choque séptico. Níveis séricos elevados da interleucina (IL)-18 são associados a gravidade da COVID-19 e pior prognóstico. Variantes genéticas no IL18 podem influenciar os níveis da citocina e podem estar relacionadas a fisiopatologia da COVID-19. OBJETIVO: Avaliar as variantes genéticas IL18-105G>A (rs360717) e IL18-137C>G (rs187238) e sua associação com a gravidade e o desfecho da COVID-19, bem como sugerir modelos preditores para prognóstico e mortalidade em pacientes com COVID-19. SUJEITOS E MÉTODOS: O estudo transversal incluiu 528 pacientes com COVID-19 atendidos no Hospital Universitário de Londrina e Unidade de Pronto Atendimento de Londrina. A gravidade clínica da COVID-19 foi avaliada usando a classificacação da Organização Mundial da Saúde e os pacientes foram categorizados de acordo com a gravidade leve (157 pacientes), moderado (63 pacientes) e grave (308 pacientes). A genotipagem das variantes de nucleotídeo único de IL18 foram realizadas pela reação em cadeia da polimerase em tempo real quantitativa (qPCR). RESULTADOS: A IL18-105G>A está associado a um efeito protetor sobre a gravidade da COVID-19, com o genótipo GA no modelo co-dominante [Odds ratio (OR): 0,55, intervalo de confiança (IC) 95%: 0,34-0,89, p= 0,015], modelo overdominante (OR: 0,56, IC 95%: 0,35-0,89, p= 0,014) e os genótipos AA + GA em um modelo dominante (OR: 0,61; IC 95%: 0,38-0,96, p=0,031). Assim, a presença do alelo A em homozigose ou heterozigose foi associado a proteção ao desenvolvimento de casos moderados e graves. Similarmente, o genótipo IL18-137CG foi associado a um efeito protetor à gravidade da COVID-19 (OR: 0,55, IC 95%: 0,34-0,89, p= 0,015). Para o modelo overdominante, o genótipo CG foi associado a um efeito protetor à gravidade da COVID-19 (OR: 0,57, IC 95%: 0,36-0,91, p= 0,018). No modelo dominante, os genótipos GG + CG também foram associados a um efeito protetor à gravidade da COVID-19 (OR: 0,59, IC 95%: 0,37-0,93, p= 0,025) e a presença do alelo G em homozigose ou a heterozigose foi associado a proteção ao desenvolvimento de casos moderados e graves. Nós propomos um modelo de biomarcador capaz de predizer a gravidade da COVID-19 com IL18-105 GA (negativamente associado), e idade, alterações na tomografia computadorizada de tórax (CCTA - do inglês chest computed tomography scan alteration), índice de massa corpórea, doenças cardíacas, diabetes mellitus tipo 2, hipertensão e índice de inflamação (positivamente associados), podem ser usados para predizer o desenvolvimento de doença moderada ou grave com uma precisão de 84,3% (sensibilidade: 83,3% e especificidade: 86,5%). A não sobreviventes (versus sibreviventes) foi mais bem prevista por idade elevada, demência, inflamação, redução de SpO2, admissão na unidade de terapia intensiva, intubação, índice de massa corpórea e doença grave; 85,7% dos casos foram classificados corretamente com uma sensibilidade de 83,3% e especificidade de 86,7%. CONCLUSÕES: Os resultados sugerem que as variantes genéticas IL18-105G>A e IL18-137C>G possam exercer um efeito protetor significativo em relação à gravidade da COVID-19, mas não sobre a mortalidade. Propomos modelos preditivos para prognóstico e mortalidade que podem auxiliar na identificação precoce de pacientes com maior chance de evoluir para um pior prognóstico, necessitando de tratamento individualizado.