Análise da associação subtipo-específica de polimorfismos genéticos e estruturas haplotípicas do gene TGFB1 na patogênese de carcinomas mamários - Vitiello, Glauco Akelinghton Freire (2024)
Resumo: O câncer de mama, neoplasia mais frequente e com a maior taxa de mortalidade entre as mulheres no mundo todo, é uma doença heterogênea, composta por ao menos seis subtipos moleculares que diferem na apresentação clínica e no valor prognóstico e resposta terapêutica O Fator de Crescimento Transformador ß1 (TGFß1) é uma citocina pleiotrópica, que desempenha funções célula- e contexto-específicas No câncer de mama essa citocina inibe o crescimento de células pouco invasivas, porém estimula a proliferação e invasão de carcinomas mais agressivos Apesar desse efeito paradoxal, pouco se conhece sobre os possíveis efeitos subtipo-específicos de polimorfismos do gene TGFB1 em relação à susceptibilidade e apresentação clínica de carcinomas mamários Dessa forma, o presente estudo objetivou avaliar a influência dos polimorfismos rs18468 (G-8A), rs18469 (C-59T), rs1847 (C29T) e rs18471 (G74C) do TGFB1 e de suas estruturas haplotípicas na susceptibilidade e apresentação clínica de carcinomas mamários em análises estratificadas por subtipos tumorais Os genótipos foram analisados por PCR-RFLP em 32 pacientes com câncer de mama e 45 mulheres livres de neoplasia As análises de associação foram feitas por regressão logística binária controlada pela idade O polimorfismo C-59T aumentou o risco para câncer de mama de forma dominante (OR=1,5; IC95%=1,9-2,4), especialmente para o subgrupo HER2+ (OR=2,16; IC95%=1,16-4,1); o polimorfismo G74C também foi um fator de risco para cânceres HER2+ recessivamente (OR=11,37; IC95%=1,65-78,2), enquanto o polimorfismo C29T foi protetor contra esses tumores no modelo recessivo (OR=,39; IC95%=,18-,84) Reciprocamente, o haplótipo GTCG foi um fator de risco no modelo dominante para o câncer de mama geral (OR=1,41; IC95%=1,3-1,92), particularmente para cânceres HER2+ (OR=1,89; IC95%=1,7-3,35); o haplótipo GCTC também foi um fator de risco para tumores HER2+ (OR=17,9; IC95%=1,86-171,3), enquanto o haplótipo GCTG mostrou-se um fator protetor para esses tumores tanto no modelo recessivo (OR=,35; IC95%=,13-,9) quanto no modelo dominante (OR=,51; IC95%=,29-,9); o haplótipo GCCG foi um fator protetor de forma geral (OR=,52; IC95%=,29-,94), mas especialmente os do subtipo luminal A (LA) (OR=,49; IC95%=,24-,97) O polimorfismo C29T e o haplótipo GCTG correlacionaram-se negativamente com parâmetros clínicos de agressividade (tamanho tumoral, metástase em linfonodo e grau histopatológico) em cânceres HER2+ e triplo negativos (TN); no entanto, o haplótipo GCTG correlacionou-se positivamente com o índice de proliferação celular (Ki67) em tumores LA; por outro lado, o haplótipo GTCG indicou pior prognóstico em cânceres HER2+ e TN, mas correlacionou-se negativamente com o a marcação de Ki67 em tumores LA Assim, o presente trabalho demonstra, pela primeira vez, que variantes alélicas no gene TGFB1 envolvidas na produção da respectiva citocina apresentam papéis subtipo-específicos na patogênese tumoral mamária, o que é consistente com o papel paradoxal desse marcador, inibindo tumores iniciais e pouco agressivos e promovendo aqueles de fenótipo mais agressivos