Avaliação das variantes rs231775 e rs231779 do gene CTLA4 em pacientes com carcinoma urotelial de bexiga - Koike, Alexsandro (2023)
INTRODUÇÃO: O câncer de bexiga é o 10º tumor mais incidente e o 13º mais letal no mundo. O carcinoma urotelial de bexiga (CUB) é o tipo histológico mais freqüente, correspondendo a 90% dos casos. A quantidade de mutações somáticas de uma determinada sequência genômica de um tumor (TMB) comparada ao tecido normal varia em cada tipo de tumor. Os tumores com maiores TMB são o melanoma, seguido do carcinoma de não pequenas células do pulmão e o CUB. Esses tumores tendem a responder melhor ao tratamento imunoterápico. São exemplos de imunoterápicos, as drogas inibidoras de proteínas de ponto de checagem: a anti-proteína de morte programada-1(anti-PD-1); o anti-ligante da proteína de morte programada-1(PD-L1) e o anti-antígeno 4 do linfócito T-citotóxico (anti-CTLA-4). Esses imunoterápicos revolucionaram o tratamento do câncer nos últimos 10 anos. A maior ou menor expressão dessas proteínas na célula tumoral e nos linfócitos estão relacionadas ao prognóstico e resposta ao tratamento, sendo utilizados, também, como biomarcadores de resposta terapêutica. Entretanto, no CUB, parte dos biomarcadores disponíveis muitas vezes falha ao aferir o prognóstico e a eficácia do tratamento a ser realizado. O melhor entendimento dos efeitos das variantes genéticas de citocinas e da expressão de proteínas de ponto de checagem poderia servir como biomarcador do diagnóstico, prognóstico e/ou da decisão do tratamento. OBJETIVO: Buscar um melhor entendimento das diferentes variantes genéticas de citocinas relacionadas ao CUB, avaliar a frequência de 2 variantes genéticas do CTLA4 rs231775(+49AG) e rs231779(+1822CT) e relacionar com suscetibilidade e fatores prognósticos como o estadiamento da doença e a presença de metástases. SUJEITOS E MÉTODOS: Foi realizada uma revisão da literatura de variantes genéticas de citocinas relacionadas ao CUB seguindo as normas para revisões sistemáticas e meta-análises (PRISMA). Também foi realizado um estudo caso-controle, no qual foram selecionados 140 pacientes com diagnóstico de CUB submetidos a cirurgia, recrutados pelo Ambulatório de Urologia do Hospital do Câncer de Londrina, além de 145 indivíduos controle, provenientes de doadores de sangue do Hemocentro Regional de Londrina (CAAE: 17084619.2.0000.5231). Os dados clínicos foram obtidos por questionário aplicado a todos os participantes. Foram avaliadas as variantes genéticas do gene CTLA4(rs231775 e rs231779) por metodologia de reação em cadeia de polimerase em tempo real com sondas específicas tipo TaqMan®. RESULTADOS: Na revisão da literatura, encontramos 36 estudos caso-controle de variantes de citocinas relacionadas ao CUB. As variantes genéticas de IL27(rs153109), IL6(rs1800795), IFNG(rs62559044), IL2(rs2069762) e IL12(rs3212227), cujas expressões dessas variantes tendem a diminuir a produção dessas citocinas, mostraram aumento de risco e recorrência ao CUB. As variantes genéticas de TNFA(rs1800629, rs1799724 e rs1799964), IL22(rs2227485), IL31(rs4758680), IL32(rs12934561 e rs28372698), TGFB(rs1800470 e rs1800471), TGFBR1(rs868), IL4(rs2243248 e rs2243250), IL8(rs4073), IL10(rs1800896 e rs1800871), IL17(rs2275913, rs763780), IL23R(rs10889677 e rs188444), IL18(rs187283 e rs1946518) e IL13(rs1800925), cujas expressões dessas variantes tendem a elevar a produção dessas citocinas, mostraram aumento ao risco, da recorrência e da progressão tumoral ao CUB. As variantes genéticas do IL1(rs1143634 e rs16944), estudadas em 2 artigos, mostraram resultados divergentes em relação ao risco ao CUB. Em relação ao nosso estudo caso-controle realizado, verificamos que os genótipos heterozigotos no modelo overdominante do CTLA4 rs231775(+49AG) e rs231779(+1822CT) apresentaram diferenças significativas como fator protetor ao CUB. O genótipo codominante heterozigoto rs231779(+1822CT) também se mostrou como fator protetor ao CUB. Não identificamos diferenças estatísticas em relação a invasividade da camada muscular, da presença de metástases, do grupo de risco, da falha ao tratamento com o Bacilo de Calmette-Guérin (BCG) e da recorrência pós primeiro tratamento cirúrgico. O modelo de regressão logística utilizado na comparação entre indivíduos controle e CUB demonstrou que os genótipos homozigóticos das duas variantes, associados a idade e o tabagismo foram preditores da doença, explicando em 89,1% a presença do CUB. CONCLUSÃO: Os estudos das diversas variantes genéticas de citocinas demonstram que sua expressão no CUB apresenta uma ampla gama de resultados, nem sempre intuitiva, possivelmente justificada pelo pleiotropismo da ação das citocinas no sistema imune e no momento a qual suas ações interferem na carcinogênese do CUB. No estudo caso-controle realizado, propomos que os modelos polimórficos overdominantes do CTLA4 (rs231775 e rs231779), em conjunto com idade e tabagismo, podem servir como potenciais biomarcadores de suscetibilidade ao risco do CUB. As variantes genéticas do CTLA4 no CUB são pouco compreendidas e sua relação ainda há de ser esclarecida, necessitando de mais estudos para sua melhor compreensão.