Estudo do sistema neuroimunoendócrino na caquexia neoplásica e da resposta ao tratamento com esteróides - Macioszek, Marcelo Abbá (2024)
Resumo: A síndrome da anorexia-caquexia (SAC), de origem multifatorial e complexa, é comum em doenças crônicas, como o câncer avançado Está associada à perda de peso e diminuição da ingestão alimentar, podendo levar à morte O objetivo do presente trabalho foi avaliar a influência da caquexia neoplásica sobre o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) e o sistema imune, bem como analisar o efeito de medicamentos com ação esteróide utilizados na terapêutica clínica sobre a progressão tumoral e a SAC Para indução do tumor de Walker-256, 8x17 células tumorais (LLC WRC-256) foram inoculadas subcutaneamente em ratos machos Wistar Animais do grupo controle foram inoculados com ,5 mL de PBS, em substituição às células tumorais recebidas pelo grupo tumor A partir do 5º dia da implantação das células até o 1º dia (sacrifício) os ratos receberam um dos seguintes tratamentos: dexametasona em dose antiinflamatória (,5 mg/Kg/dia via subcutânea, Dex-AI), dexametasona em dose imunossupressora (1 mg/Kg/dia via subcutânea, Dex-IS), megestrol (1 mg/Kg/dia via gavagem, Meg) ou veículo (PBS ou óleo de milho) Foi avaliada diariamente a massa ponderal e consumo de ração dos animais; a aferição da massa tumoral foi feita a partir do 4º dia No dia do sacrifício foi avaliada a perda de massa corpórea e realização da coleta de sangue para dosagem de corticosterona basal, realização do teste de estímulo com ACTH, dosagem da corticosterona pós-estímulo, dosagem de colesterol e contagem diferencial de leucócitos Foram dissecados e pesados o tumor, baço, timo, adrenal e hipófise para estudo morfológico e adrenal direita para estudo molecular Os animais portadores de tumor apresentaram redução do peso a partir do 6º dia, além de redução da ingestão alimentar nos últimos 5 dias (p<,1) e desenvolvimento de caquexia, confirmando a presença de SAC Os grupos Dex-AI e Dex-IS apresentaram redução de peso a partir do 7º dia, sem relação com a ingestão alimentar (p>,5) Somente o tratamento com Dex-IS causou caquexia em ratos não-portadores de tumor Animais com tumor apresentaram alteração estrutural do timo, neutrofilia (p<,5), linfopenia (p<,5) e esplenomegalia (p<,1), enquanto que somente Dex-AI e Dex-IS preveniram (p<,5 e p<,1) o crescimento do baço; Meg não influenciou no tamanho do baço Além disso, a presença do tumor causou aumento da adrenal (p<,1) provavelmente devido à, hiperplasia e presença de metástases Houve diminuição da corticosterona plasmática pós-estímulo por ACTH, resultado da exaustão adrenal pelo estresse crônico; o colesterol plasmático não foi alterado (p>,5) Ocorreu diminuição da expressão gênica de MC2R (receptor para melanocortina tipo 2) (p<,5) e 3ßHSDI (3ß-desidrogenaseI) (p<,1) em ratos portadores de tumor, confirmando a exaustão adrenal, enquanto que a expressão de Tspo (proteína translocadora) não foi significativa (p=,52), apesar da tendência à queda; a expressão gênica de StAR não foi significativa Somente Dex-AI e Dex-IS preveniram o aumento da adrenal (p<,1), sugerindo o efeito inibitório dos corticóides sobre o córtex adrenal, além de causar inibição da função adrenal por diminuir as concentrações plasmáticas de corticosterona basal (p<,5) e pós-estimulo (p<,1); Meg não influenciou no tamanho da adrenal O Meg não apresentou disfunção cortico-adrenal basal, porém houve perda da resposta após o teste de estímulo com ACTH, indicando falha na resposta ao estresse A variação do peso da hipófise não foi significativa entre os grupos (p>,5), porém o grupo tumor apresentou redução da porcentagem de células somatotrópicas (p<,1) e aumento de células tireotrópicas (p<,1) Adicionalmente, somente Dex-IS foi capaz de prevenir a progressão tumoral, que não ocorreu com o Meg Esses resultados evidenciam a influência deletéria da SAC sobre o eixo HPA e sistema imune O conhecimento da fisiopatologia e consequências do uso de drogas esteróides permitem extrapolar nossos dados para o contexto clínico de pacientes com câncer avançado