Participação das citocinas TNF-alfa, IL-1beta e IL-10 em modelo de dor muscular de início tardio (DMIT) em camundongos: modulação pela pentoxifilina e talidomida - Borghi, Sergio Marques (2024)
Resumo: A dor muscular de início tardio (DMIT) pode ocorrer como consequência de exercício excêntrico isolado ou de resistência, sendo descrita como dor ou sensação desconfortável após o exercício extenuante ao qual o corpo não está acostumado Caracteriza-se por se desenvolver entre 24-48 horas após a sessão de exercício, principalmente em indivíduos não treinados Apesar de todos os tipos de exercício físico envolverem a contração excêntrica em determinado momento, um exemplo clássico deste tipo de condição é correr em uma descida, ou quando se toca o solo após um salto em distância, ambos os exemplos levam em consideração a ativação de fibras musculares do músculo quadríceps da coxa O processo de transmissão desta informação dolorosa envolve eventos inicialmente periféricos, com ativação de neurônios sensoriais aferentes primários no músculo esquelético, com posteriores sinapses no sistema nervoso central (medula espinhal e centros encefálicos superiores) Este tipo de dor muscular é acompanhada de inflamação local, com lesões ultra-estruturais dos miócitos e suas unidades funcionais, os sarcômeros, associada a liberação de substâncias álgicas, como por exemplo, citocinas, prostaglandinas, glutamato, bradicinina e fator de crescimento do nervo (NGF) Neste sentido, a administração intramuscular de citocinas como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-a) induz dor muscular Adicionalmente, o miócito do músculo esquelético expressa ambos os receptores do TNF-a, TNFR1 e TNFR2 A interleucina (IL)-1ß, por sua vez, foi a primeira citocina hiperalgésica descrita na literatura Ambos, TNF-a e IL-1ß também são capazes de mediar respostas inflamatórias relacionadas à dor, como por exemplo, recrutamento de leucócitos, modulação das funções celulares e estresse oxidativo Por outro lado, a interleucina- 1 (IL-1) é conhecida por ser uma citocina com funções anti-inflamatórias e anti hiperalgésica De fato, estudos evidenciaram que o tratamento com IL-1 reduz o comportamento nociceptivo em modelos experimentais de dor inflamatória e neuropática A literatura mostra que estudos experimentais e clínicos têm utilizado terapias farmacológicas a base de anti-inflamatórios e glicocorticoides como principal escolha para o tratamento da DMIT Neste contexto, o uso de terapias farmacológicas alternativas, como as terapias anti-citocinas ainda não foram 38avaliadas As drogas “imunosupressoras” pentoxiflina e talidomida, embora descritas como potentes agentes anti-inflamatórios e imunomoduladores ainda não foram especificamente testadas em estudos que tem como alvo a dor muscular, notavelmente a DMIT Assim, neste trabalho foi investigado o papel do TNF-a e IL- 1 endógenos e IL-1ß (através do tratamento com o antagonista do receptor da IL-1 – IL-1ra) no desenvolvimento e mecanismos da DMIT induzida por protocolo de 44 natação aguda em camundongos, através da avaliação da hiperalgesia mecânica muscular induzida pelo movimento Animais não treinados (sedentários) foram expostos à água em tanque de vidro, separados individualmente em diferentes compartimentos durante 3 segundos (falso-nado), ou para uma única sessão de 3, 6 ou 12 minutos de natação aguda, e a hiperalgesia mecânica muscular, produção de TNF-a, IL-1ß e IL-1 (músculo esquelético e medula espinhal), recrutamento de leucócitos [através da atividade da mieloperoxidase (MPO)], edema (através do diâmetro distal do membro posterior e peso dos músculos sóleo 1 e gastrocnêmio), estresse oxidativo [refletido pelos níveis de glutationa reduzida (GSH) e ânion superóxido no músculo esquelético e medula espinhal] e biomarcadores plasmáticos (cortisol, glicose, lactato e creatina quinase) foram analisados A sessão de natação aguda com duração de 12 minutos induziu hiperalgesia mecânica muscular de maneira tempo dependente, alcançando o pico em 24 horas após o exercício, apresentando desta forma características de DMIT Camundongos deficientes para o receptor TNFR1, ou tratados com IL-1ra, pentoxifilina e talidomida apresentaram significativa redução da hiperalgesia mecânica muscular induzida pela natação aguda Ainda, os níveis de TNF-a, IL-1ß e IL-1 aumentaram 2 e 4 horas após a natação aguda no músculo sóleo e medula espinhal, respectivamente, permanecendo sem alterações no músculo gastrocnêmio Foi também observado aumento bifásico no edema do membro posterior distal (2 e 12-24 horas), e aumento do peso individual do músculo sóleo, mas não do músculo gastrocnêmio após a sessão de natação aguda (24 horas) Por fim, a sessão de exercício agudo induziu aumento na atividade da MPO no músculo sóleo, mas não no gastrocnêmio, e modulação dos níveis do antioxidante não enzimático GSH no músculo sóleo e medula espinhal, novamente sem alterações no músculo gastrocnêmio, com estas últimas respostas sendo dependentes do TNF-a/TNFR1 e da IL-1ß, e revertidas pelo tratamento com pentoxifilina e talidomida Ainda, os elevados níveis plasmáticos de lactato e creatina quinase induzidos pela natação aguda foram reduzidos pelo tratamento com IL-1ra Por outro lado, nos animais deficientes para a IL-1, foram observados aumentos adicionais na hiperalgesia mecânica muscular, atividade de MPO, concentrações do ânion superóxido e redução dos níveis de GSH Concluindo, as citocinas TNF-a (através de sinalização por TNFR1) e IL-1ß, e também IL-1 têm papéis cruciais no desenvolvimento e controle, respectivamente, da DMIT induzida por sessão de natação aguda, com participação inicialmente periférica, no músculo sóleo, e em um segundo momento em regiões centrais, especificamente na medula espinhal, incluindo hiperalgesia mecânica muscular, resposta inflamatória e estresse oxidativo O tratamento com pentoxifilina e talidomida foi capaz de reduzir todas as respostas comportamentais e bioquímicas induzidas pela sessão de natação aguda, tornando possível o seu uso como potencial terapia para o tratamento da DMIT O conhecimento dos mecanismos moleculares envolvidos na gênese e evolução da DMIT é importante na intenção de se buscar novas alternativas terapêuticas, incluindo farmacológicas, que possam ser usadas isoladamente ou em associação com outros fármacos, visando minimizar os sintomas deletérios relacionados à DMIT, pois o seu controle, além de contribuir para aprimorar o treinamento de atletas ou mesmo de indivíduos com limitações físicas relacionadas à idade, peso ou lesões musculares e também treinamento físico intenso, como por exemplo, os militares, favorece a recuperação mais rápida de atletas e inclusão de pacientes com doenças crônicas em protocolos de reabilitação que incluem atividade física, levando-se em consideração que a dor muscular é um ponto negativo para o início e/ou continuidade da prática de exercícios físicos regulares