Estudo in silico em MPO e docking molecular dos derivados semi-sintéticos de drynaran contra o zumbido crônico: modulação do receptor muscarínico acetilcolina m1 - Rocha, Matheus Nunes Da (2024)
O zumbido crônico é uma síndrome que afeta o sistema auditivo humano e se caracteriza pela percepção de sons na ausência de estímulos acústicos, ou em silêncio total. Pesquisas indicam que os receptores muscarínicos de acetilcolina (mAChR), especialmente os do tipo M1, têm papel fundamental nas alterações da percepção auditiva do zumbido. Para investigação teórica da farmacocinética e farmacodinâmica dos derivados semi-sintéticos da drynaran, optou-se por uma abordagem de triagem virtual baseada em análises de otimização de multiparâmetros (MPO) e simulações de docking molecular. Os resultados inferem que os ligantes de baixa lipofilicidade (logP < 3), ou seja, os 1a-d alquilfuranos, apresentam o melhor perfil farmacocinético, como compostos com ótimo alinhamento entre permeabilidade e depuração. No entanto, apenas os ligantes 1a e 1b possuem propriedades seguras para o sistema nervoso central, local da modulação colinérgica, que incluem alta permeabilidade passiva (Papp > 10x10⁻⁶ cm/s) e maior estabilidade metabólica, por não serem substratos de enzimas metabólicas no fígado humano. Esses ligantes apresentaram similaridade com compostos depositados no banco de dados químicos do Laboratório Europeu de Biologia Molecular (ChEMBL) atuando no mAChR do tipo M1, alvo selecionado para o teste de docking molecular. As simulações sugerem que o ligante 1g pode formar o complexo ligante-receptor com melhor ordem energética de afinidade e que, juntamente com o ligante 1b, com valores de energia livre de Gibbs (ΔG) na ordem de -8.0 e -8.1 kcal/mol, respectivamente, além de competirem pelo mesmo sítio de ligação do inibidor tiotrópio, indicando que estes agentes químicos são agonistas competitivos em relação ao inibidor, além de atuarem em sinergismo com o medicamento Bromazepam no tratamento do zumbido crônico.