Dismotilidade gastrintestinal na mucosite induzida por 5-fluorouracil: papel dos macrófagos e mastócitos via serotonina - Lima, Marcos Aurelio De Sousa (2021)
A dismotilidade gastrintestinal é a principal alteração fisiológica da mucosite intestinal induzida por 5-Fluorouracil, ocasionando efeitos colaterais tais como a dispepsia, disfagia e diarreia. A serotonina é crucial para a fisiopatologia da mucosite e dismotilidade intestinal, pois os antagonistas dos receptores de serotonina são eficazes no tratamento desses efeitos colaterais. Sendo os macrófagos e mastócitos são pilares na inflamação intestinal e produção de serotonina. Nessa perspectiva, esse projeto tem como objetivo avaliar a participação da 5-HT, macrófagos e mastócitos na contratilidade gastrintestinal durante a mucosite induzida por 5-FU em camundongos Swiss. Para tanto, utilizou-se camundongos Swiss machos (25-30g). No primeiro momento, uma amostra de animais foi dividida em dois grupos: 5-FU (450mg/kg, i.p., dose única) e salina. Parte dos animais do grupo 5-FU e salina foram eutanaziados no 3º dia, e o restante no 15° dia. Os segmentos de fundo do estômago e jejuno foram coletadas após eutanásia para avaliação histopatológica, morfométrica e atividade de MPO. Foi avaliada a contratilidade dos segmentos na presença 5-HT; 5-HT + TTX; 5-HT + hexametônio; 5-HT + Krebs 0Ca+2 com EGTA (0,05mM) e EGTA (0,5mM); e 5-HT + nifedipina. Posteriormente, uma segunda amostra de animais foi submetida a lavagem peritoneal, ou administração do composto 48/80, e divididos nos grupos 5-FU e salina, eutanasiados no 3º dia, ou 15° dia. As amostras do fundo de estômago e jejuno foram coletadas e submetidas a contagem de mastócitos, dosagem de 5-HT por HPLC, e resposta contrátil a 5-HT. Os resultados obtidos apontam que no 3º dia após a administração do 5-FU não foi detectado processo inflamatório no fundo de estômago, enquanto no jejuno ocorre aumento dos escores histopatológicos, diminuição da altura dos vilos, aumento da profundidade das criptas, redução da razão vilo/cripta, infiltração neutrofílica, e aumento dos níveis de 5-HT. No 15º dia após administração de 5-FU não ocorre processo inflamatório. A hipercontratilidade em resposta a 5-HT está presente no fundo de estômago e jejuno. Mas, o uso de TTX e hexametônio promove uma redução na contratilidade por 5-HT, que é ainda mais significante com Krebs 0Ca+2 + EGTA (0,05mM). Enquanto a hipercontratilidade por 5-HT é abolida na presença de Krebs 0Ca+2 + EGTA (0,5mM) e nifedipina. A depleção dos macrófagos antes da indução da mucosite, promove a redução da MPO e da contratilidade no fundo de estômagos e jejuno no 3° e 15º dia, enquanto os níveis de 5-HT estava diminuído apenas no 3º dia. Nos animais pré-tratados com composto 48/80, a MPO e contratilidade foram reduzidos no 3º e 15º dias após a indução da mucosite e o nível de 5-HT está reduzido apenas no 3º dia. Por fim, conclui-se que a dismotilidade gastrintestinal na mucosite induzida por 5-FU é ocasionada por alterações no SNE e nos VOCCs, que parece estar relacionada com alterações na cinética e/ou expressão dos receptores serotoninérgicos devido a liberação de serotonina por macrófagos e mastócitos.