Avalia??o in vitro e in vivo dos efeitos de ?cidos graxos de cadeia curta no c?ncer de mama - Murad?s, Tha?s Cristina (2022)
O c?ncer de mama apresenta a maior incid?ncia mundial entre todos os tipos de tumores. Os tratamentos s?o direcionados conforme o subtipo molecular: luminais A e B, HER2+ e triplo negativo. Apesar das taxas de sucesso para os tipos hormonais e HER2+, os pacientes que apresentam recidivas para os tumores mais agressivos ou triplos negativos permanecem com baixa sobrevida geral e o progn?stico ? desfavor?vel devido, por exemplo, ? aus?ncia de um alvo terap?utico ou elevada agressividade. Ademais, altera??es na composi??o da microbiota e, consequentemente, dos ?cidos graxos de cadeia curta (SCFA) ? atrav?s das condi??es cl?nicas basais ou por efeitos colaterais dos tratamentos ? pode afetar o risco e o progn?stico para o c?ncer de mama. Neste sentido, este estudo avaliou os efeitos dos SCFA em diferentes modelos de c?ncer de mama com o prop?sito de identificar uma nova abordagem para o tratamento desses tumores. Os ensaios in vitro utilizando as linhagens celulares de c?ncer de mama de diferentes subtipos moleculares, humanas, MCF-7, SK-BR-3 e MDA-MB-231; ou murina, 4T1 exibiram efeitos contrastantes ap?s os tratamentos com os SCFA. Na an?lise da viabilidade celular, o acetato apresentou efeitos positivos em concentra??es acima de 100 mM. Enquanto o propionato apresentou efeito dual dependente da concentra??o. De maneira tempo e concentra??o-dependente, o butirato, propionato e valerato reduziram significativamente a viabilidade celular das linhagens humanas e, o valerato reduziu a viabilidade celular da linhagem murina sob o IC50 de 9,6 mM em 48 h. Por outro lado, os agonistas seletivos de FFA2 e FFA3, 4-CMTB e AR420626, respectivamente, reduziram modestamente a viabilidade celular apenas das linhagens mais agressivas MDA-MB-231 e 4T1. Da mesma forma que na avalia??o dos antagonistas de FFA2 e FFA3, CATPB e ?-hidroxibutirato, respectivamente, somente o CATPB produziu efeitos inibit?rios na linhagem 4T1. Esses dados sugerem que os SCFA apresentam efeitos antitumorais no c?ncer de mama provavelmente por mecanismos independentes ? liga??o aos receptores FFA2 e FFA3. A partir desse screening, os SCFA com melhores efeitos inibit?rios, butirato, propionato e valerato, foram selecionados para investigar seus efeitos na capacidade de malignidade nas c?lulas MDA-MB-231 e 4T1. Altera??es significativas na morfologia celular foram observadas, assim como na redu??o da forma??o de novas col?nias. Na avalia??o da ades?o celular, o valerato reduziu este par?metro na linhagem MDA-MB231, no entanto, aumentou em rela??o ? linhagem 4T1. Em rela??o ? avalia??o da migra??o celular, somente o tratamento com butirato (10 mM) preveniu a migra??o da linhagem 4T1 em 24 h. Apesar de discretos, estes resultados corroboram os efeitos antitumorais observados na redu??o da forma??o de col?nias e altera??es da morfologia celular ap?s a exposi??o com o butirato na linhagem 4T1, principalmente. Para investigar os efeitos desses SCFA na progress?o tumoral foi utilizado o modelo ortot?pico de c?ncer de mama metast?tico em camundongos f?mea Balb/CJ induzido pela inocula??o das c?lulas 4T1. Os resultados preliminares da administra??o por via oral dos SCFA tanto no protocolo terap?utico quanto no preventivo n?o demonstraram um efeito espelhado de acordo com a avalia??o in vitro, exceto pelo n?mero de met?stases pulmonares que foram significativamente reduzidas pelo butirato (600 mg/kg) no esquema terap?utico. Essas evid?ncias sugerem que a participa??o do microambiente tumoral est? envolvida na a??o dos SCFA, assim como seus efeitos celulares podem ser modulados por mecanismos alternativos aos receptores FFA2 e FFA3, como pela inibi??o de HDAC. Portanto, para estabelecer um tratamento promissor, a defini??o desses mecanismos pode contribuir na determina??o dos SCFA como um alvo terap?utico no manejo do c?ncer de mama.