Análise cromossômica por microarranjos em probandos com indicação clínica de Síndrome de Down sem alterações cariotípicas. - Cunha, Damiana Mírian da Cruz e (2015)
Condições geneticamente determinadas acometem milhões de famílias no mundo. Mais de 40% dos casos de Deficiência Intelectual (DI) grave são causados por doenças monogênicas ou anomalias cromossômicas. Com relação à DI, no Brasil, com 185 milhões de habitantes, cerca de 25 milhões (14%) apresentam alguma deficiência. Desses, aproximadamente 17 milhões (68%) apresentam DI. A Síndrome de Down (SD) foi reconhecida e descrita pela primeira vez por John Langdon Down em 1866, sendo a mais frequente anomalia genética autossômica, contribuindo por aproximadamente 18% de todos os casos de DI. A incidência média é de 1 em cada 650 nascimentos, que aumenta com avanço da idade materna. Sua etiologia está relacionada ao excesso de material genético proveniente do cromossomo 21. Em geral, há ainda possibilidade de ocorrer trissomia 21 por translocação cromossômica e casos de mosaicismo pós-zigóticos. O fenótipo associado à SD seja variável em sinais e em intensidade. Porém, a DI é a característica altamente conservada ente os afetados e tem um grande impacto na saúde pública e na qualidade de vida individual. Apesar das características fenotípicas da SD ser patognomónicas, ainda persiste na comunidade médica o desafio do diagnóstico clínico. O presente estudo relatou a experiência da avaliação de 6 probandos com fenótipos complexos, que apresentavam características em comum com a SD. No entanto, embora o exame físico tenha gerado a hipótese clínica, os testes laboratoriais de citogenéticas não foram úteis para a resolução diagnóstica. Neste contexto, foi aplicada a Análise Cromossômica por Microarranjos (CMA) para a elucidação diagnóstica dos casos com indicação clínica para SD cujos cariótipos apresentaram-se sem alterações cromossômicas numéricas ou estruturais aparentes. Para cerca de 83,3% (5-6) dos casos apresentados no presente estudo, ainda se faz necessário o uso de metodologias de maior resolução como o sequenciamento de exomas ou o sequenciamento e nova geração para tentar elucidar a alteração genômica subjacente aos achados fenótipos dos pacientes, que devem ser, subsequentemente, confirmados com estudos funcionais e epidemiológicos para estes fenótipos variantes raros. Conforme discutido por Howell e colaboradores (2013), apesar dos grandes avanços no diagnóstico usando estratégias de neuroimagem, moleculares e metabólicas, uma proporção significante de crianças com atraso global do desenvolvimento, com ou sem sinais dismórficos, permanecerão sem um diagnóstico conclusivo da causa subjacente ao fenótipo clinicamente reconhecido. No presente estudo, mesmo não apresentando alterações sugestivas para SD, os casos analisados apresentaram diversas alterações identificadas pelo CMA que em conjunto possuem potencial para explicar os fenótipos dos probandos e orientar as tomadas de decisões por parte famílias e dos profissionais de saúde que as assistem. Os resultados apresentados e discutidos nesta dissertação permitiram concluir que a taxa de detecção de alterações genômicas para o diagnóstico dos casos apresentados foi de ~17%. No entanto, nenhum paciente apresentou a SD, conforme sugerido pela indicação clínica, pois em nenhum caso houve o envolvimento da região crítica da Síndrome de Down no cromossomo 21. A taxa de diagnóstico laboratorial para a SD foi de 78,5%, em consonância com o esperado para as tendências de diagnóstico desta síndrome no mundo. A CMA permitiu estabelecer a correlação genótipo-fenótipo para um caso, para o qual foi observado deleção proximal do gene SHANK3, cuja haploinsuficiência é responsável pela Síndrome de Phelan-McDermid. No presente estudo foram identificados 4 genes que poderiam estar contribuindo com os fenótipos dos probandos, a saber: AGL12, MAGEA8, IL1RAPL1 e CNTNAP2, localizados em 22p13, Xq28, Xp21 e 7q35, respectivamente. Este conjunto de genes merecem destaque em estudos detalhados de genômica estrutural e funcional para apontar genes candidatos corelacionados aos fenótipos raros.