EFEITO EPIGENÉTICO DO IMUNOSSUPRESSOR TACROLIMUS EM CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE - SANTOS, MARIA APARECIDA DOS (2017)
O termo epigenética pode ser definido como mudanças que ocorrem no gene, na sua expressão e organização na cromatina, independente de alterações na sequência de DNA. Diversos estudos têm demonstrado que os mecanismos epigenéticos, incluindo a metilação do DNA, são dinâmicos e podem ser alterados durante a vida por múltiplos fatores dentre eles a farmacoterapia. O uso de fármacos imunossupressores é bastante comum na terapêutica das doenças autoimunes e no transplante de órgãos e tecidos para evitar a rejeição. Um exemplo de fármaco imunossupressor usado em transplantes é o tacrolimus, um inibidor de calcineurina que reduz a ativação e proliferação de linfócitos T. Entretanto, 30% dos indivíduos não respondem adequadamente ao tratamento com esse fármaco aumentando o número de rejeição de transplante heterólogo de órgãos sólidos. Neste estudo foi investigado se alterações epigenéticas podem estar relacionadas com a regulação de respostas aos imunossupressores, na tentativa de se identificar biomarcadores epigenéticos que possam discriminar a resposta ao tratamento com o fármaco imunossupressor tacrolimus. A avaliação da proliferação celular e produção de IL-2 classificou os indivíduos em dois grupos de células: os respondedores e os não respondedores ao tratamento in vitro com o imunossupressor. Foi mostrado que o tratamento com tacrolimus alterou o padrão de metilação do DNA em regiões adjacentes a genes responsáveis pela regulação do ciclo celular (ENOX) e do citoesqueleto (ARHGAP36), pela expressão de proteínas pró-apoptóticas (POTEB) e de proteínas formadoras de complexos repressores da cromatina (CY1), identificando novas regiões do genoma com padrões de metilação do DNA diferencial pelo tratamento. A análise dos biomarcadores relacionados à resposta ao tacrolimus mostrou que 84% dos indivíduos NR apresentaram metilação no fragmento de 400pb e 100% no fragmento de 1000pb após o tratamento. Em relação ao biomarcador de 550 pb não foi observada metilação diferencial nos indivíduos NR. Entretanto, 54% dos indivíduos respondedores mostraram alteração no perfil de metilação após o tratamento com o imunossupressor tacrolimus, podendo representar um marcador associado com a resposta positiva ao tacrolimus. Neste estudo foi mostrado que o tacrolimus alterou o perfil de metilação do DNA em linfócitos humanos e apontou possíveis biomarcadores de resposta ao tratamento com esse imunossupressor.