Polimorfismos do Gene VEGFA: avaliação de impacto sobre a evolução clínica do câncer de mama - Monteiro, Hayra de Andrade Vieira (2015)
O câncer de mama é uma doença heterogênea com alta incidência, sendo a principal causa de morte por câncer entre as mulheres. Dentre os processos que contribuem para a carcinogênese e que dependem do microambiente do hospedeiro, destaca-se o processo de angiogênese, sendo o fator de crescimento vascular endotelial (VEGFA) o principal fator pró-angiogênico com influente papel no desenvolvimento do câncer de mama. O gene que codifica o VEGFA é altamente polimórfico e seus polimorfismos estão associados a diferentes padrões de expressão gênica, afetando os níveis de VEGFA em diversos modelos celulares, incluindo o câncer de mama. O presente estudo teve como objetivo investigar a associação entre polimorfismos de um único nucleotídeo (SNPs) do VEGFA (rs699947, rs833061, rs1570360, rs2010963 e rs3025039) e características histopatológicas com valor prognóstico no câncer de mama, bem como avaliar o potencial de genótipos e haplótipos VEGFA como preditores do risco de progressão da doença. A população do estudo consistiu de uma coorte de mulheres brasileiras com câncer de mama unilateral e não metastático, submetidas à ressecção tumoral ou à quimioterapia neoadjuvante como primeira abordagem terapêutica (N=1043). O DNA genômico foi extraído de amostras de sangue periférico, e usado para genotipagem de VEGFA (N=895). Os resultados foram divididos em dois manuscritos. O primeiro avaliou a associação dos SNPs do VEGFA ou seus haplótipos com as características histopatológicas com valor prognóstico para o tratamento do câncer de mama; e o segundo avaliou o impacto de genótipos e haplótipos VEGFA sobre a evolução clínica de pacientes tratadas inicialmente com cirurgia curativa. As associações entre SNPs e características histopatológicas foram estimadas pelas razões de chance (OR) e seus respectivos intervalos de confiança de 95% (IC95%), sendo os preditores independentes validados por regressão logística. As curvas de sobrevida livre de doença foram estimadas pelo método de Kaplan-Meier e o impacto dos de genótipos e haplótipos VEGFA sobre o risco de recorrência foi avaliado com modelos multivariados de regressão de risco proporcional de COX, sendo calculadas as razões de risco ajustadas (HR) e seus respectivos IC95%. Em relação à associação com as características histopatológicas, os genótipos variantes do rs699947 (CA + AA) foram mais prevalentes entre os tumores de mama não-luminais, ou seja, dos tipos HER2-like ou Triplo-Negativo (ORajustado = 1,49; IC95% = 1,03-2,16), e o haplótipo *4, formado por rs699947A, rs833061C, rs1570360G, rs2010963G, mostrou um aumento significativo entre os tumores negativos para o receptor de estrogênio (OR ajustado = 1,59; IC95% = 1,03-2,47) e entre os tumores não-luminais (OR ajustado = 1,61; IC95% = 1,02-2,53). Em relação à sobrevida livre de doença após tratamento cirúrgico, os SNPs de VEGFA ou seus haplótipos não mostraram impacto significativo sobre o risco de progressão, caracterizado pela presença de recorrências ou metástases, tanto considerando toda a coorte de estudo, como após a estratificação das pacientes de acordo com os subtipos tumorais. Também não foram observadas diferenças significativas nas curvas de sobrevida livre de doença quando apenas os indivíduos com diplótipos homozigotos foram considerados. Como conclusão, os haplótipos VEGFA não foram validados como preditores independentes da progressão rápida do câncer de mama em pacientes de câncer de mama inicial, tratadas com terapias padronizadas. Apesar disso, em vista da associação do SNP rs699947 ou o haplótipo *4 do gene VEGFA com tumores não-luminais, estudos futuros a respeito da relevância dos SNPs VEGFA para o prognóstico do câncer de mama devem abordar em especial os tumores dos tipos HER2-like ou Triplo-Negativo, que têm menos opções terapêuticas, e podem se beneficiar de novas terapias.