Associação entre Polimorfismos Genéticos e Resposta Clínica e Toxicidade à Quimioterapia com Taxanos e Platinas em Pacientes com Tumores Ginecológicos - Castro, Clarissa Lourenço de (2019)
Introdução: No tratamento de cânceres ginecológicos, a combinação de paclitaxel e carboplatina constitui o protocolo de quimioterapia padrão para tumores ovarianos e para tumores avançados de colo de útero e endométrio. Este protocolo pode causar toxicidades graves, com repercussões clínicas negativas. Existe grande variabilidade interindividual na resposta à quimioterapia, possivelmente influenciada por variações genéticas, tais como polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs), que podem afetar a atividade e/ou a expressão de transportadores ou enzimas metabolizadoras. Com o objetivo de estimar o efeito de SNPs sobre a efetividade e a toxicidade do protocolo taxanos/platinas em cânceres ginecológicos, este trabalho foi dividido em dois capítulos. Primeiramente, um estudo de revisão sistemática/metanálise avalia associações entre SNPs e sobrevida ou resposta clínica em mulheres com câncer de ovário tratadas com taxanos e/ou platinas. O segundo capítulo apresenta um estudo epidemiológico prospectivo, envolvendo uma coorte de mulheres com tumores ginecológicos no Instituto Nacional de Câncer (HCII/INCA), com o objetivo de avaliar o impacto de SNPs relacionados à farmacocinética do paclitaxel sobre a ocorrência de toxicidades graves ao protocolo paclitaxel/carboplatina. Métodos: A revisão da literatura foi conduzida por busca em três bases de dados (Pubmed, ScienceDirect, Scopus). A metanálise foi conduzida para SNPs com dados quantitativos de razão de risco (HR) para desfechos de sobrevida disponíveis em pelo menos três estudos independentes. No segundo estudo, foi avaliado o efeito dos polimorfismos ABCB1 1236C>T, 3435C>T; CYP2C8*3; CYP3A5*3C sobre a ocorrência de toxicidades graves em uma coorte de 503 pacientes. O impacto dos SNPs sobre a ocorrência de toxicidades foi estimado em modelos de regressão logística multivariada, com inclusão de covariáveis clínicas, e cálculo da razão de chance ajustada (OR, 95% CI). Resultados: No primeiro estudo, foram incluídos 76 artigos. A metanálise foi realizada para os polimorfismos ABCB1 G2677T/A (rs2032582), ERCC1 C118T (rs11615), ERCC1 G8092A (rs3212986), ERCC2 A2251C (rs13181), ERCC2 C862A (rs1799793), XRCC (rs125487, rs25489 e rs1799782), GSTP1 A313G (rs1695), GSTM1 e GSTT. O polimorfismo ERCC1 G8092A (rs3212986) foi associado a menor sobrevida livre de progressão (HR = 1.32; 95% CI = 1.12 - 1.55) e menor sobrevida global (HR = 1.55; 95% CI = 1.23 - 1.97), enquanto o ERCC2 C862A (rs1799793) foi preditor para maior sobrevida livre de progressão (HR = 0.81; 95% CI = 0.68 - 0.97). No segundo estudo, foram encontradas associações de risco entre os genótipos variantes de CYP2C8*3 (GA + AA) e neutropenia grave (OR = 2.11, 95% CI = 1.24 - 3.6); entre o genótipo homozigoto variante do CYP2C8*3 (AA) e trombocitopenia grave (OR = 4.93, 95% CI = 1.69 - 14.35) e entre os genótipos variantes de ABCB1 e astenia grave (OR = 2.13, 95% CI = 1.32 - 3.42). Conclusão: Dois polimorfismos apresentaram potencial valor prognóstico em relação à quimioterapia: ERCC1 rs3212986 é sugestivo de pior sobrevida em pacientes com câncer de ovário, enquanto CYP2C8*3 indica maior risco de neutropenia e trombocitopenia graves. A caracterização destes polimorfismos pode ser útil para orientar condutas que visem minimizar a ocorrência de resistência ou de toxicidades que possam comprometer o sucesso terapêutico.