Gelatinases MMP-2 e MMP-9 como Biomarcadores de Evolução entre as Formas Clínicas e Ativadores Alternativos da Interleucina (IL)-1B na Doença de Chagas - Medeiros, Nayara Ingrid (2019)
A doença de Chagas ou Tripanossomíase Americana é uma doença parasitária tropical causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi. A doença de Chagas humana tem uma apresentação clínica variável. A fase aguda é caracterizada por alta parasitemia, que geralmente é facilmente detectada pelo exame direto do sangue. A fase crônica, geralmente inicia-se com uma forma clínica longa, assintomática ou latente, chamada de forma indeterminada (IND). Enquanto a maioria dos pacientes infectados pelo T. cruzi persistem em IND para sempre, cerca de 40% deles, 10-30 anos após a infecção inicial, podem desenvolver lesões em diferentes órgãos, principalmente no coração, a forma cardíaca (CARD) da doença crônica. Um dos principais desafios na doença de Chagas crônica é identificar um mecanismo de intervenção capaz de predizer a evolução clínica de IND para CARD ou minimizar os efeitos do desenvolvimento da fibrose no coração. Portanto, um esforço significativo é dado à identificação de biomarcadores moleculares que podem ser usados para prever a evolução da doença e que podem ser usados como um prognóstico clínico. Outro ponto importante está na resposta imune entre as formas clinicas que é bastante diferente. Considerando que um biomarcador de evolução clinica ideal também pode influenciar a resposta imune durante a morbidade, as metaloproteinases de matriz (MMPs) tem recebido destaque. As MMPs são um grupo de endopeptidases dependentes de zinco que controlam a síntese e degradação da matriz extracelular por clivagem de colágeno, laminina e citocinas, como a interleucina (IL)-1 . O desequilíbrio entre MMPs e seus inibidores teciduais (TIMPs) está envolvido em algumas doenças que abrangem a inflamação crônica, como câncer, artrite e cardiopatias. Além disso, conversão do precursor inativo pro-IL-1 em peptídeo IL-1V é controlada por via dependente da caspase-1, associada aos inflamassomas. Porém, outros mecanismos independentes de caspase-1 mediados por proteases, especialmente como MMPs, já foram descritos. Nós dosamos a concentração plasmática das MMPs e TIMPs em dois tempos em uma coorte com pacientes com diferentes formas clinicas da doença de Chagas para caracterizarmos biomarcadores de evolução, usando ensaio milliplex. Também analisamos a expressão das MMPs, citocinas e moléculas da via clássica de ativação da IL-1 em células da imunidade inata, por citometria de fluxo, para avaliar se as MMPs têm influencia como via alternativa de ativação da IL-1 . A MMP-2 mostrou-se um biomarcador para a fibrose de substituição no remodelamento precoce e um preditor sensível para alterações iniciais em pacientes IND que podem evoluir para a forma clínica cardíaca. A MMP-9 parece ser um biomarcador para fibrose tardia e remodelação cardíaca grave em pacientes CARD. Propomos que eventuais dosagens de gelatinases no manejo clínico, aliadas a avaliações da fisiologia do coração, possam ser um importante preditor para o prognóstico da doença e facilitar medidas preventivas em pacientes com doença de Chagas. Demonstramos, também, que as gelatinases parecem envolvidas de forma diferente com as vias de ativação da IL-1 em células de pacientes com formas clínicas distintas da doença de Chagas. Contudo, mecanismos moleculares dessas vias devem ser melhor caracterizados para reforçar esse achado.