Identificação in silico de enzimas isofuncionais não-homólogas, um potencial reservatório de alvos terapêuticos. - Guimarães, Ana Carolina Ramos (2010)
O estudo da reconstrução metabólica em diversos organismos expõe a existência de compostos cruciais para a sua sobrevivência. Dentre estes compostos, estão as enzimas, responsáveis pela catálise das reações bioquímicas em vias metabólicas. Diferentemente das enzimas homólogas, as enzimas análogas (também conhecidas como enzimas isofuncionais não homólogas) são capazes de catalisar as mesmas reações, mas sem apresentar similaridade de sequência significativa no nível primário e, possivelmente, com diferentes estruturas tridimensionais. Um estudo detalhado destas enzimas pode desvendar novos mecanismos catalíticos, adicionar informações sobre a origem e evolução de vias bioquímicas e revelar alvos potenciais para o desenvolvimento de drogas. Para muitas enfermidades causadas por parasitas, as opções terapêuticas permanecem ineficientes ou inexistentes, exigindo a busca de novos alvos. Estes podem ser proteínas específicas do parasita ausentes no hospedeiro ou compostos presentes em ambos, mas com estrutura tridimensional substancialmente diferente, como as enzimas análogas. A ferramenta AnEnPi, capaz de identificar, anotar e comparar enzimas homólogas e análogas, foi desenvolvida e utilizada para reconstruir computacionalmente as vias metabólicas de alguns organismos modelo, como os tripanossomatídeos. Uma análise mais focada no metabolismo de aminoácidos de Trypanosoma cruzi identificou alvos promissores para o desenvolvimento de novas drogas. Além disso, uma revisão do metabolismo geral de T. cruzi foi realizada em outras vias metabólicas, levando em consideração esta nova abordagem de busca por potenciais alvos terapêuticos. Uma vez que a estrutura tridimensional é importante no estudo de analogia, a ferramenta MHOLline foi utilizada para a obtenção de modelos 3D a partir de homólogos, análogos e proteínas específicas de T. cruzi versus Homo sapiens. As estratégias utilizadas nesse trabalho apóiam o conceito de análise estrutural, juntamente com a análise funcional de proteínas, como uma interessante metodologia computacional para detectar potenciais alvos para o desenvolvimento de novas drogas.