Aplicação de descritores topológicos e modelos estatísticos para o descobrimento de potenciais antagonistas da integrina alfa4 beta1 - Silva, Gilberto Ferreira da (2012)
Doenças autoimunes abrangem uma grande variedade de desordens inflamatórias, até hoje consideradas incuráveis, tais como Artrite Reumatoide, Asma, Colite Ulcerativa, Doença de Crohn, Esclerose Múltipla, Hepatite Autoimune, e outras. Elas são caracterizadas pelo acúmulo exagerado e desmotivado de leucócitos em alguns órgãos, atacando células sadias do próprio organismo, lesionando e destruindo tecidos importantes. As integrinas, receptores glicoproteínicos expressos na superfície dos leucócitos, têm papel importante nesse processo: elas modulam a adesão dos leucócitos através da interação com seus ligantes primários, VCAMs (Vascular Cell Adhesion Molecules), expressos no tecido afetado. A interação integrina/ligante é que viabiliza a migração do leucócito do vaso sanguíneo para o interior do tecido. Sendo assim, uma alternativa terapêutica promissora, ainda sob investigação, para essas doenças é a administração de antagonistas, moléculas que tenham afinidade pelas integrinas de modo a se ligar a elas preferencialmente aos ligantes primários, dessa maneira inibindo a passagem dos leucócitos para o sítio da inflamação. No caso de Artrite Reumatoide, Asma e Esclerose Múltipla, a integrina de maior importância é a α4β1, para a qual uma boa quantidade de antagonistas já foi identificada. Infelizmente, porém, por variados motivos, nenhuma dessas drogas tem viabilidade para aplicação a seres humanos. Um indicador quantitativo da capacidade, exibida por uma droga, de inibir determinado processo biológico ou bioquímico é o índice IC50, definido pelo FDA como "a concentração (dessa droga) requerida para a inibição de 50% do processo in vitro". A partir, pois, de uma lista, compilada da literatura, de moléculas com capacidade, já experimentalmente quantificada, de antagonismo à integrina α4β1, nós participamos da busca de novos antagonistas construindo e aplicando modelos estatísticos de estimativa do índice IC50 para novas moléculas. As ferramentas que usamos são oriundas da Topologia Molecular, um campo de pesquisas da Teoria dos Grafos em Química, que busca inferir quantitativamente características importantes das moléculas a partir da topologia (vértices, arestas, adjacências, etc.) de grafos correspondentes a essas moléculas.